Emoglobinuria parossistica notturna
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[modifica] Definizione
L'emoglobinuria parossistica notturna, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria nella letteratura anglosassone (PNH), è una condizione clinica caratterizzata da anemia emolitica cronica dovuta ad un difetto intrinseco della membrana eritrocitaria.
[modifica] Patogenesi
Da un punto di vista patogenetico, la PNH è dovuta all'acquisizione, da parte della cellula staminale emopoietica, di una mutazione interessante il gene PIG-A, localizzato sul cromosoma X. Sebbene il difetto sia trasferito a tutte le linee emopoietiche (eritrociti, granulociti, monocoti e piastrine), le manifestazioni cliniche sono più strettamente correlate alla linea eritrocitaria. Le proteine di membrana interagiscono con il bilayer lipidico sostanzialmente in due modi: alcune, le proteine integrali di membrana (integrine), possiedono una sequenza idrofobica che interagisce con le code apolari dei fosfolipidi di membrana, altre sono ancorate alla superficie cellulare tramite il glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI). In questo secondo gruppo sono comprese alcune proteine, quali il fattore accelerante il degrado (DAF), il CD59 e la proteina legante il C8, che hanno la funzione di proteggere la cellula dalla lisi complemento mediata. Il CD59 è il fattore principalmente implicato nella patogenesi della PNH, dal momento che compete con il C9 per il legame al complesso C5b-C8, impedendo la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) e quindi la lisi osmotica della cellula. Il gene PIG-A codifica per una proteina, il glicosil-fosfatidil-inositolo glican-A, che è responsabile del trasferimento al fosfatidil-inositolo di una N-acetilglucosamina. Questa reazione è indispensabile per il legame del CD59 al GPI: la cellula, infatti, sintetizza indipendentemente il CD59 e il GPI, successivamente, nel reticolo endoplasmatico il CD59 si lega tramite una particolare sequenza al GPI ed il complesso così costituito è trasportato sulla superficie della membrana. La mutazione del gene PIG-A comporta quindi per la cellula una maggiore sensibilità alla lisi da complemento, vista l'incapacità del GPI di legare il CD59. Ricapitolando la PNH è dovuta alla proliferazione di un clone cellulare a partire da una cellula staminale emopoietica che presenta una mutazione acquisita di PIG-A. La natura clonale della patologia è stata dimostrata analizzando il gene per la G6PD in donne con PNH: le cellule PIG-A negative presentano la stessa forma isoenzimatica della G6PD. Il fatto che sia un disordine clonale della cellula emopoietica non vuol dire però che la PNH sia di fatto una malattia neoplastica. Alcune osservazioni dimostrano la presenza di due o più popolazioni eritrociatarie: al test di Ham si ottengono due tipi di popolazioni, l'una lisabile e l'altra resistente alla lisi complemento-mediata, e lo stesso risultato si ottiene alla citofluorimetria se ricerchiamo il CD59 tramite anticorpo monoclonale (c'è di nuovo la presenza di due popolazioni, una che esprime la molecola e che quindi è resistente alla lisi da complemento, l'altra priva del CD59 e quindi lisabile al test di Ham). Cloni cellulari PIG-A negativi sono peraltro stati ritrovati anche in soggetti sani senza emoglobinuria. Da quest'osservazione scaturisce che la presenza della sola alterazione genetica nella cellula emopoietica non è sufficiente a determinare la PNH. In sostanza, l'espansione clonale a partire da una singola cellula del clone PIG-A negativo è dovuto al fatto che la cellula mutata è capace di resistere ad un qualche insulto, probabilmente di natura immunitaria (le cellule dell'emoglobinuria, a differenza di quelle normali, sembrano infatti incapaci di attivare le cellule NK), nei confronti del quale invece la cellula normale è sensibile. le cellule dell'emoglobinuria, a differenza di quelle normali, sembrano infatti incapaci di attivare le cellule NK.
[modifica] Clinica
La PNH si osserva frequentemente in soggetti giovani e esordisce con i segni dell'anemia (pallore, astenia) associti a emissione di urine scure al mattino (emoglobinuria)insieme a fenomeni trombotici di varia entità. Il termine “parossistica” si riferisce al diverso grado di emolisi che si riscontra in tempi diversi in un paziente; le urine possono inoltre apparire più scure al risveglio, ma l'emoglobinuria può anche manifestarsi durante il resto della giornata. Dal punto di vista clinico si possono descrivere due forme: una definita “classica” ed una che insorge in seguito ad anemia aplastica (circa 15% dei pazienti con anemia aplastica può sviluppare la PNH). I sintomi e segni riscontrabili saranno quelli correlabili alle condizioni di emolisi, anemia aplastica, stato trombofilico e aumentata suscettbilità alle infezioni. L'emolisi è cronica ed è influenzata da fattori in grado di innescare l'attivazione del complemento, come infezioni, stress fisico e psichico, terapia trasfusionale, sonno. Gli eventi trombotici dipendono dall'aggregazione e dalla degranulazione piastrinica conseguente ad attivazione del complemento e a liberazione di ADP da parte delle emazie lisate. Le trombosi sono soprattutto venose: nel caso in cui interessino le vene sovraepatiche si configura il quadro della sindrome di Budd-Chiari. Più raro è l'interessamento del SNC dovuto a trombosi del seno sagittale, che esordisce con cefalea e può progredire fino al coma ed alla morte. La neutropenia rende ragione della particolare sensibilità alle infezioni in corso di PNH. Il quadro può essere inoltre complicato dal blocco del sistema monocito-macrofagico ad opera dell'emolisi cronica.
[modifica] Esami di Laboratorio
L'anemia è di solito grave, con valori di HB < di 8 g/dl; la conta reticolocitaria è elevata. Saranno inoltre presenti le caratteristiche dell'emolisi intravascolare: aumento della LDH, diminuzione dell'aptoglobina, aumento dell'emoglobinemia e emoglobinuria. Di norma è presente una neutropenia con deficit della fosfatasi alcalina leucocitaria. Test diagnostici importanti sono il test di Ham e la citofluorimetria a flusso. Il test di Ham o del siero acidificato consiste nel prelevare il sangue del paziente emoglobinurico e centrifugralo in maniera da separare i globuli rossi (che si depositano sul fondo della provetta) dal siero (nel sopranatante); a questo punto si acidifica il siero e si ottiene la lisi eritrocitaria evidenziata dal siero che diventa rosso. Questo effetto sparisce se precedentemente il siero è stato trattato con calore, perchè il calore è capace di inattivare il complemento. Con la citofluorimetria a flusso è possibile ricercare tramite anticorpi monoclonali specifici gli antigeni di membrana ancorati al GPI, come il CD59: questa metodica dà inoltre la possibilità di quantificare i vari cloni cellulari.
[modifica] Bibliografia
G. Castoldi, V. Liso, Malattie del sangue e degli organi ematopoietici, cap. 3 Anemie
L. Luzzatto, Paroxysmal Murine Hemoglobinuria(?): A Model for Human PNH. Blood, 94: 2941, 1999
L. Luzzatto, PNH cells are hard to kill. Blood, 1 August 2002, volume 100, number 3
[modifica] Voci correlate
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