Carcinogenesi
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Carcinogenesi (letteralmente la creazione del cancro) è il processo che trasforma cellule normali in cellule cancerose.
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[modifica] Introduzione
La divisione cellulare (proliferazione) è un processo fisiologico che ha luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze. Normalmente omeostasi, l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare programmata, di solito per apoptosi, è mantenuto regolando strettamente entrambi i processi per garantire l'integrità di organi e tessuti. Le mutazioni nel DNA che conducono al cancro, portano alla distruzione di questi processi ordinati distruggendone i programmi regolatori.
La carcinogenesi è causata dalla mutazione del materiale genetico di cellule normali, che altera l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare. Questo dà luogo a una divisione cellulare incontrollata e alla formazione del tumore. La rapida e incontrollata proliferazione può portare a tumori benigni o a tumori maligni (cancri). I tumori benigni non si estendono ad altre parti del corpo, non invadono altri tessuti e raramente costituiscono un pericolo per la vita dell'individuo. I tumori maligni possono invadere altri organi, estendersi in organi distanti (metastasi) e mettere in pericolo la vita.
La carcinogenesi richiede più di una mutazione, in genere, più mutazioni a carico di certe classi di geni. La perdita del controllo della proliferazione avrà luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che controllano la divisione cellulare, la morte cellulare, e i processi di riparazione del DNA.
[modifica] Caratteristiche delle cellule tumorali
Le cellule che possono causare tumori maligni hanno varie proprietà che le distinguono dalle cellule del tessuto sano:
- Resistono all'apoptosi (suicidio programmato della cellula).
- Si riproducono, dividendosi, in maniera incontrollata (o non muoiono) e solitamente si dividono con frequenza maggiore del normale.
- Sono autosufficienti per quanto riguarda i fattori di crescita.
- Non rispondono agli antagonisti dei fattori di crescita e la inibizione da contatto è soppressa.
- Possono presentare una differenziazione cellulare alterata.
Le cellule più aggressive possono presentare alcune caratteristiche aggiuntive che le rendono particolarmente maligne:
- Possono invadere i tessuti vicini, solitamente possono secernere metalloproteinasi che digeriscono la matrice extracellulare.
- Possono spostarsi a grande distanza e formare metastasi.
- Possono secernere fattori chimici che stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi).
Quasi tutti i tumori si sviluppano a partire da una sola cellula, ma solitamente la cellula iniziale non acquisisce tutte le caratteristiche in una volta sola. Con ogni mutazione tumorale la cellula acquisisce un leggero vantaggio evolutivo sulle cellule vicine, entrando in un processo detto di evoluzione clonale. Ne consegue che cellule discendenti dalla cellula mutata, per effetto di ulteriori mutazioni, possano trarre un vantaggio evolutivo ancora maggiore. Le cellule che presentano solo alcune delle mutazioni necessarie alla formazione di un tumore maligno sono ritenute origine dei tumori benigni; tuttavia con l'accumularsi delle mutazioni le cellule mutate formeranno un tumore maligno.
Lo sviluppo di un tumore è spesso iniziato da un piccolo cambiamento nel DNA, mutazione puntiforme, che porta ad una instabilità genetica della cellula. L'instabilità può aumentare fino alla perdita di interi cromosomi o alla formazione di copie multiple. Anche lo schema della metilazione del DNA della cellula cambia, attivando e disattivando geni in modo incontrollato. Le cellule che proliferano rapidamente, come le cellule epiteliali, hanno un rischio maggiore di trasformarsi in cellule tumorali, al contrario delle cellule che si dividono meno, per esempio i neuroni.
[modifica] Meccanismo della carcinogenesi
In definitiva, il cancro è una malattia dei geni. Perché delle cellule inizino a dividersi in maniera incontrollata devono essere danneggiati i geni che ne regolano la crescita. I proto-oncogeni sono geni che promuovono la crescita cellulare e la mitosi cioè un processo di divisione cellulare; i geni soppressori del tumore scoraggiano la crescita cellulare o impediscono la divisione cellulare per consentire la riparazione del DNA. Tipicamente è necessaria una serie di numerose mutazioni a questi geni prima che una cellula normale si trasformi in una cellula cancerosa.
[modifica] Proto-oncogeni
I proto-oncogeni promuovono la crescita cellulare in diversi modi. Molti producono ormoni, "messaggeri chimici" tra le cellule che incoraggiano la mitosi e il cui effetto dipende dal tessuto o cellula riceventi in base alla conversione dello stimolo (en:signal transduction) che si verifica (meccanismo mediante il quale l’ informazione e’ trasferita dalla superficie della cellula al suo nucleo attivando una serie di reazioni a cascata). Alcuni proto-oncogeni controllano la sensibilità agli ormoni perché sono responsabili essi stessi del sistema di conversione dello stimolo o dei recettori nelle cellule o nei tessuti. Producono spesso mitogeni o sono coinvolti nella trascrizione del DNA nella sintesi proteica che crea proteine ed enzimi che la cellula utilizza o con i quali interagisce.
Mutazioni nei proto-oncogeni possono modificare la loro funzione, aumentando la quantità o l'attività delle proteine prodotte. Quando questo accade diventano oncogeni e le cellule hanno una maggiore probabilità di dividersi in maniera eccessiva e incontrollata. Il rischio di cancro non può essere ridotto rimuovendo i proto-oncogeni dal genoma in quanto essi sono fondamentali per la crescita, la riparazione e la omeostasi (equilibrio) dell'organismo, e diventano pericolosi solo quando mutano.
[modifica] Geni soppressori del tumore
I geni soppressori del tumore codificano i messaggeri chimici e le proteine anti proliferazione che fermano la mitosi e la crescita cellulare. Di solito i soppressori del tumore sono fattori di trascrizione che sono attivati dallo stress cellulare o dal danneggiamento del DNA. Spesso danni al DNA causano tra le altre cose la presenza di materiale genetico vagante e attivano così enzimi e reazioni chimiche che portano all'attivazione dei geni soppressori del tumore. La funzione di tali geni è di arrestare il ciclo della cellula in modo da effettuare la riparazione del DNA, impedendo che le mutazioni siano passate alle cellule figlie. Soppressori del tumore sono fra gli alri il gene p53, che è un fattore di trascrizione attivato da molti stress cellulati ta cui danni da ipossia (mancanza di ossigeno) e radiazione ultraviletta.
Tuttavia, una mutazione può danneggiare un gene soppressore del tumore o la via che porta alla sua attivazione. L'inevitabile conseguenza è che la riparazione del DNA è impedita o inibita: il danno al DNA si accumula senza essere riparato portando inevitabilmente al cancro.
[modifica] Mutazioni multiple
In generale, sono richieste mutazioni in entrambi i tipi di gene perché si formi il cancro. Una mutazione limitata ad un oncogeno verrebbe eliminata dai normali processi di controllo della mitosi e dai geni suppressori dei tumori. Una mutazione di un solo gene soppressore del tumore, sarebbe anch'essa insufficiente per causare il cancro per la presenza di numerose copie di "backup" dei geni che duplicano la sua funzione. È solo quando un numero sufficiente di proto-oncogeni è mutato in oncogeni e sufficienti geni soppressori del tumore sono stati disattivati che i segnali di crescita cellulare sopravvanzano i segnali che la regolano e la crescita cellulare aumenta rapidamente conpletamente fuori controllo. Il "danno accumulato" è teorizzato da molti ricercatori per spiegare la crescita esponenziale dei tumori nella tarda età. Nei giovani le difese contro il danno al DNA sono molto forti, ma, con la mutazione dei geni soppressori del tumore, la velocità con cui si sommano i danni aumenta in modo esponenziale in una sorte di "spirale mortale". Questa teoria è ulteriormente supportata dal fatto che la probabilità di contrarre un cancro aumenta in modo esponenziale e non lineare con l'età. La quantità del danno in una cellula cancerosa è immensa, quasi tutti i cromosomi presentano un qualche tipo di mutazione comprese multiple copie del cromosoma trisomia, o completa mancanza di un cromosoma monosomia. Di solito gli oncogeni sono geni dominanti poiché contengono mutazioni che portano funzioni nuove o anormali (en:gain-of-function mutation) mentre soppressori del tumore mutati sono geni di tipo recessivo perché contengono mutazioni che riducono o annullano la funzionalità (en:loss-of-function mutation). Ogni cellula ha ue copie dello stesso gene, una proveniente da ogni genitore, ma nella maggior parte dei casi una mutazione con aumento della funzionalità da parte di un gene proto-oncogeno è sufficiente a trasformarlo in un oncogeno. Di solito invece una mutazione con perdità di funzionalità deve accadere in entrambe le copie di un gene soppressore del tumore per rendere quel gene completamente inefficace. Esistono comunque casi in cui la perdità di funzionalità di una sola copia di un gene soppressore del tumore rende anche l'altra copia non funzionante, e ciò è chiamato "effetto negativo dominante". Ciò si può osservare in molte mutazioni p53. Mutazioni nei geni soppressori del tumore possono essere passate ai discendenti causando un aumento di probabilità di ereditare il cancro. Si verifica in tali individui una incidenza aumentata di tumori multipli e una loro minore latenza. Se si eredita una copia dei soppressori del tumore difettosa da un genitore e una normale dall'altro si è a rischio di sviluppare il tumore perché le mutazioni nei soppressori del tumore agiscono in maniera recessiva e la perdita della copia normale crea il fenotipo del cancro. Per esempio individui che sono eterozigoti per mutazioni p53 sono spesso vittime della sindrome di Li-Fraumeni, e quelli che sono eterozigoti per mutazioni della proteina retinoblastoma sviluppano il retinoblastoma. Allo stesso modo mutazioni nel gene della poliposi adenomatosa familiare sono collegate al cancro del colon poliposico con migliaia di polipi nel colon in giovane età (vedi Il cancro del colon: una neoplasia prevenibile). Mutazioni in BRCA1 e BRCA2 portano invece ad un precoce cancro al seno.
[modifica] Ruolo del danno genetico
Il cancro è in definitiva causato dall'accumulo di danni genetici che sono fondamentalmente mutazioni nel DNA. Sostanze che causano queste mutazioni sono note come mutageni e mutageni che causano il cancro sono noti come cancerogeni. Particolari sostanze sono state associate a specifici tipi di cancro. Il fumo di sigaretta è associato con il cancro ai polmoni. La prolungata esposizione alla radiazione, in particolare alla radiazione ultravioletta del sole, porta al melanoma ed altre patologie maligne della pelle. L'inalazione di fibre di asbesto è associata al mesotelioma. In termini più generali, agenti chimici detti mutageni e radicali liberi possono causare mutazioni. Altre mutazioni possono essere causate da infiammazioni croniche.
[modifica] Cancerogeni non mutageni
Molti mutageni sono cancerogeni ma alcuni cancerogeni non sono mutageni. Ad esempio l'alcool e gli estrogeni sono cancerogeni ma non mutageni, infatti stimolano la mitosi. L'aumento della velocità della divisione cellulare riduce il tempo a disposizione per la riparazione del DNA, incrementando la possibilità di un errore genetico che sarà trasmesso alle cellule figlie.
[modifica] Ruolo delle infezioni virali
Alcuni tipi di virus possono causare mutazioni. Giocano un ruolo importante in circa il 15% di tutti i tumori maligni. Ci sono essenzialmente due categorie di virus tumorali: "a trasformazione acuta" e a "trasformazione lenta". Nei primi le particelle virali portano un gene che codifica un encogeno iperattivo detto "oncogeno virale" (v-onc) e la cellula infettata viene trasfromata non appena si esprime il gene v-onc. I virus a trasformazione lenta invece il genoma del virus è inserito vicino ad un proto-oncogeno nel genoma ospite. Il promotore virale o altri elementi di regolazione della trascrizione causano sovra espressione di quel proto-oncogeno che a sua volta induce una prolificazione cellulare incontrollata. I virus a trasformazione lenta hanno una latenza di tumore molto lunga confrontati con quelli a trasformazione acuta che portano invece direttamente l'oncogeno virale. Questo perché l'inserzione virale nel genoma vicino ad un proto-oncogeno è bassa. Virus tumorali, come alcuni retrovirus, herpesvirus e papillomavirus, di solito trasportano un oncogeno, oppure un gene inibisce la normale soppressione dei tumori nel loro genoma.
[modifica] Eziologia
È impossibile stabilire la causa iniziale per uno specifico tipo di cancro. Tuttavia, con l'aiuto delle tecniche della biologia molecolare, è possibile caratterizzare le mutazioni o le aberrazioni cromosomiche all'interno di un tumore e rapidi progressi si stanno facendo nel campo della predizione della prognosi basandosi in alcuni casi sullo spettro delle mutazioni. Ad esempio, quasi metà di tutti i tumori ha un gene p53 difettoso. Questa mutazione è associata con una scarsa prognosi, poiché quelle cellule tumorali sono meno soggette ad andare in apoptosi (morte cellulare programmata) quando sono danneggiate dalla terapia. Mutazioni del Telomerase rimuovono barriere addizionali, aumentando il numero di volte che una cella può dividersi. Altre mutazioni consentono al tumore una angiogenesi (crescita di nuovi vasi sanguigni) per consentirgli di ricevere più nutrienti, o per andare in metastasi, diffondendosi ad altre parti del corpo.
[modifica] Bibliografia
- Tradotto da wikipedia inglese
- Knudson AG, Two genetic hits (more or less) to cancer, Nat Rev Cancer, 2001, pages=157-62, volume=1, issue=2
- Fearon ER, Vogelstein B, A genetic model for colorectal tumorigenesis, Cell, 1990, pages=759-67, volume=61, issue=5
- Dixon K, Kopras E, Genetic alterations and DNA repair in human carcinogenesis., Semin Cancer Biol, 2004, pages=441-8, volume=14, issue=6
- Sarasin A, An overview of the mechanisms of mutagenesis and carcinogenesis., Mutat Res, 2003, pages=99-106, volume=544, issue=2-3
- Schottenfeld D, Beebe-Dimmer JL, Advances in cancer epidemiology: understanding causal mechanisms and the evidence for implementing interventions., Annu Rev Public Health, 2005, pages=37-60, volume=26
- The Basic Science of Oncology. Tannock IF, Hill RP et al (eds) 4th ed.2005 McGraw-Hill.
- Principles of Cancer Biology. Kleinsmith, LJ (2006). Pearson Benjamin Cummings.
[modifica] Voci correlate
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