Reserpin

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Strukturformel
Allgemeines
Name	Reserpin
Andere Namen	Serfin, Serpasil Methyl-[11,17α-dimethoxy-18β-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) -3β,20α-yohimban-16β-carboxylat] 18-O-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl) reserpinsäure -methylester [11,17a-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)- 3b,20a- yohimban- 16 b- carbonsäure- methylester]
Summenformel	C33H40N2O9
CAS-Nummer	50-55-5
Kurzbeschreibung	prismatische, farblose Kristalle
Eigenschaften
Molmasse	608,7 g/mol
Schmelzpunkt	264–265 °C
Löslichkeit	gut in Chloroform, weniger in Wasser, Benzol, Essigester, kaum in Aceton, Methanol, Ether
Lipidlöslichkeit	LogP = 3,3
Spezifischer Drehwinkel	−116° bis −128° bei 20 °C im Natriumlicht
Toxizität
LD50 (Ratte)	15 mg/kg (i.v.)

Reserpin ist ein Indolalkaloid einiger Rauvolfiae aus der Familie der Hundsgiftgewächse, das früher in der Psychiatrie als Neuroleptikum bei Schizophrenie eingesetzt wurde, heute jedoch hauptsächlich als Antihypertonikum, also als Arzneistoff in der Bluthochdrucktherapie, angewandt wird. Aufgrund seines Wirkmechanismus, der auf der Beeinflussung der Aktivität des sympathischen Nervensystems beruht, wird es auch als Antisympathotonikum bezeichnet. Doch auch auf diesem Anwendungsgebiet hat Reserpin, wie viele Antisympathotonika, einiges an seiner früheren Bedeutung verloren, aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen ist es nicht mehr das Mittel der Wahl.

[Bearbeiten] Herkunft

Reserpin wird aus den Wurzeln von Kletterpflanzen der Unterfamilie Rauvolfioideae gewonnen, primär aus der Indischen Schlangenwurzel (Rauvolfia serpentina), die einen Reserpin-Gehalt von 0,04–0,05 %^[1] besitzt, aber auch aus der mexikanischen Rauvolfia heterophylla und der australischen Bitterrinde („Iodstrauch“; Tabernaemontana orientalis, auch Asternia constricta).^[2]

[Bearbeiten] Geschichte

In Indien findet die Wurzel der dort auch als „Sarpagandha“^[3] bezeichneten Rauvolfia serpentina, welche auch Yohimbin enthält, bereits seit Jahrhunderten vor allem als Beruhigungsmittel, aber auch als Allheilmittel^[3] Verwendung. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde berichtet, dass eines der über 20 Alkaloide der Pflanze eine blutdrucksenkende Wirkung besäße. Der erste Artikel, der sich mit dem psychiatrischen Einsatz von Reserpin auseinandersetzte, wurde im Jahr 1931 von den Indern Sen und Bose veröffentlicht, welche von guten Behandlungserfolgen bei Geisteskrankheiten mit gewalttätigen und manischen Symptomen zu berichten wussten.^[4][5] Durch einen Bericht Vakils im „British Health Journal“^[6] über die blutdrucksenkende Wirkung der Rauvolfia 1949 kam diese auch in der westlichen Welt zu Bekanntheit.^[7]

Reserpin wurde erstmals 1952 durch Emil Schlittler aus der Rauvolfia serpentina isoliert. Ihm gelang kurze Zeit später auch die Aufklärung der chemischen Struktur. Zwei Jahre später wurde es zum ersten Mal klinisch eingesetzt, zwei Jahre nach Chlorpromazin, gegen das es sich als Mittel bei schizophrenen Psychosen letzten Endes nicht durchzusetzen vermochte, obgleich Reserpin nach 1952 vorübergehend eines der meistverwendeten Präparate bei der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen wurde^[8]. 1958 publizierte Robert Burns Woodward die Totalsynthese des Reserpins.^[9] In Großbritannien wurde Reserpin aufgrund seiner enormen Nebenwirkungen für einige Jahre vom Markt genommen. Ende der 1970er war Reserpin weitläufig durch neue, bessere Wirkstoffe ersetzt.^[2][10]

Die Bedeutung des Reserpin liegt – eingedenk der Tatsache, dass es in der Therapie weitläufig durch bessere Substanzen ersetzt wurde –, vor allem in seinem Einfluss auf die Grundlagenforschung der modernen Neuropsychopharmakologie und Neuropsychiatrie: In den 1950er und 1960er Jahren wurden Reserpin und sein Wirkmechanismus intensiv erforscht, wodurch viele neue Erkenntnisse über biochemische Prozesse erlangt wurden, so etwa über den Stoffwechsel der biogenen Amine, weiters die Entdeckung regional verminderter Konzentration des Neurotransmitters Dopamin im ZNS bei Parkinsonpatienten oder die Wegbereitung für die Entwicklung zahlreicher Antidepressiva auf Grundlage der Beobachtung des Reserpin-Antagonismus des MAO-Hemmers Iproniazid und des Trizyklikums Imipramin.^[7]

Heute ist Reserpin nur noch in Kombinationspräparaten mit Diuretika im Handel (als Briserin^®, Darebon^®, Disalpin^®, Modmol^®, Tri-Thiazid-Reserpin^®).^[11] Seit einiger Zeit gibt es Versuche, Reserpin-Derivate zu entwickeln, denen eine bessere Verträglichkeit beschieden sein soll als ihrem Vorgänger. Einen Ansatz hierfür, Reserpin-Methonitrat, stellten die Inder Sreemantula, Boini und Nammi 2004 vor.^[10]

[Bearbeiten] Pharmakologie

[Bearbeiten] Wirkmechanismus

Reserpin ist ein Antisympathotonikum, dessen Wirkung auf einer Verarmung des Neurotransmitters Noradrenalin im postganglionären Sympathikus beruht. Als Folge dieser Hemmung des Sympathikus kann neben einer Senkung der Herzfrequenz (Bradykardie) auch die gewünschte Senkung des Blutdrucks beobachtet werden.^[12] Die antipsychotische Wirkung des Reserpins wird mit einer beobachteten Verringerung der Dopamin- und Serotoninkonzentration im Zentralnervensystem in Verbindung gebracht. Mit einer neuroleptischen Potenz von 20–50 CPZi zählt es zu den hochpotenten Neuroleptika.^[13]

Auf zellulärer Ebene beruht der Wirkmechanismus des Reserpins auf der „Entspeicherung“ biogener Amine wie den Botenstoffen Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Es hemmt die nicht selektiven vesikulären Monoamintransporter in den Membranen der Speichervesikel, wodurch die Botenstoffe nicht mehr in die Vesikel der präsynaptischen sympathischen Nervenendigungen aufgenommen werden können. Außerhalb dieser werden biogene Amine vom Enzym Monoaminoxidase („MAO“) zu Aldehyden, Ammoniak und Wasserstoffperoxid abgebaut, was zur Folge hat, dass die Menge an Noradrenalin, die bei Erregung freigesetzt werden kann, verringert wird. Zu hohe Dosierungen führen zu einer irreversiblen Schädigung der Speicherversikel, welche daraufhin neugebildet werden müssen, was einige Tage bis Wochen dauert.^[12]

[Bearbeiten] Pharmakokinetik

Reserpin hat eine Bioverfügbarkeit von 50 %; die Plasmaproteinbindung beträgt 62 %.^[14] Die Metabolisierung, also die enzymatische Umwandlung zu polaren und damit besser ausscheidbaren Substanzen, findet im Darm und in der Leber statt. 62 % werden mit dem Kot, 8 % mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 150–270 h^[15]

Da Reserpin nicht nur peripher wirkt, sondern auch in der Lage ist, in das Zentralnervensystem (ZNS) einzudringen, kann es bei der Behandlung mit Reserpin über Beeinträchtigung des zentralnervösen Speichervermögens für biogene Amine zu depressiven Zuständen kommen.

Reserpin-Methonitrat (RMN) überwindet die Blut-Hirn-Schranke aufgrund des quartärnisierten Amins – ein Amin, das mit vier Kohlenstoff-Atomen (C) verbunden ist – erheblich schwerer, was dazu führt, dass deutlich weniger Substanz in das ZNS eintritt, als es bei Reserpin der Fall ist, und zentralnervöse Nebenwirkungen (Parkinson-Symptomatik, Sedierung) stark vermindert werden.^[10]

[Bearbeiten] Nebenwirkungen

Wie die der meisten Antisympathotonika kann auch die Reserpingabe eine Reihe schwerwiegender Nebenwirkungen mit sich ziehen, von Schwellung der Nasenschleimhaut (durch seröse Sekretion in diese, sog. „Reserpin-Schnupfen“), Durchfall, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Libido- und Potenzverlust sowie Appetitsteigerung bis hin zu extrapyramidalmotorischen Störungen, Parkinsonismus, Sedierung und Depression.^[12] Diese Nebenwirkungen können einerseits auf die Hemmung des Sympathikustonus (z. B. Nasenschleimhautschwellung und Magengeschwüre) und andererseits auf eine Verringerung der Dopamin- und Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt zurückgeführt werden (z. B. Parkinsonismus).

Willner^[16] betont jedoch, dass die weit verbreitete Annahme, Reserpin verursache Depression, auf einer Reihe von Berichten aus den 1950ern basiert, im Rahmen derer depressive Patienten nach Goodwin et al.^[17] falsch diagnostiziert worden wären. Diese hatten die den damaligen Berichten zu Grunde liegenden Daten erneut ausgewertet und waren zu dem Ergebnis gekommen, dass mit Reserpin behandelte Patienten dazu neigten, eine Pseudodepression zu zeigen, die durch psychomotorische Verlangsamung, Müdigkeit und Anhedonie gekennzeichnet ist, jedoch nicht kognitive Erscheinungen der Depression wie Hoffnungslosigkeit oder Schuldgefühle aufwies. Lediglich 5–9 % der Patienten hätten demnach Symptome einer primären Depression gezeigt, und diese hätten obendrein bereits eine Vorgeschichte affektiver Störungen gehabt.

Kinder, deren Mütter im letzten Drittel der Schwangerschaft Reserpin genommen haben, leiden später häufiger an Trink- und Atemstörungen. Ebenso kann Reserpin in die Muttermilch übergehen und Menstruationsstörungen hervorrufen.^[18]

[Bearbeiten] Chemie

Das Reserpin-Molekül: Zur Orientierung notwendige Atome sind nummeriert, die Ringe werden durch Buchstaben beschrieben.

Reserpin ist eine schwache Base. Werden Protonen (H⁺-Ionen) aufgenommen, geschieht dies am N-4.^[19]

[Bearbeiten] Analytik

Mit Reserpin lassen sich verschiedene Farbreaktionen durchführen. In essigsaurer Lösung wird ihm mit Natriumnitrit Wasserstoff abgespalten, es entsteht 3,4-Dehydroreserpin. Dieses ist eine gelbgrün fluoreszierende Anhydroniumverbindung, die ein langwelliges Absorptionsmaximum von 388 nm besitzt. Reserpin selbst hat einen maximalen Absorptionswert von 296 nm.^[19]

[Bearbeiten] Totalsynthese

Obgleich Reserpin überwiegend aus Rauvolfia-Arten isoliert wird, ist eine vollsynthetische Herstellung möglich. In einer über 16 Reaktionsschritte verlaufenden Synthese gelang Woodward 1958 die (konstitutionelle) Herstellung von Reserpin.^[9] Einen Weg der stereospezifischen Totalsynthese etablierte 1989 Gilbert Stork.^[20] Seit der Erstsynthese wurden einige alternative Zugänge entwickelt.^[21][22]

[Bearbeiten] Biosynthese

Die Biosynthese des Reserpin beginnt – wie auch die aller anderen Epiyohimban-Alkaloide – bei Strictosidin. Dieses entsteht durch Mannich-artige Kondensation aus Tryptamin und Secologanin.

Strictosidin wird zu 3-epi-Dehydrocorynantheinaldehyd umgewandelt. Hierfür wird es zuerst am C-3 epimerisiert, die β-D-Glucose wird hydrolytisch abgespalten, der spätere Ring D geschlossen und der spätere Ring E geöffnet. Die Reihenfolge, in der diese Reaktionen stattfinden, ist noch unbekannt.

Oben das Strictosidin, unten das 3-epi-Dehydrocorynantheinaldehyd.

Anschließend wird 3-epi-Dehydrocorynantheinaldehyd in drei Reaktionsschritten zu Reserpinsäuremethylester umgewandelt:
Zuerst wird die Doppelbindung bei N-4 stereospezifisch hydriert, so dass 3-epi-Corynantheinaldehyd vorliegt. Dann wird der spätere Ring E zwischen C-17 und C-18 geschlossen und die entstehende Doppelbindung zwischen C-19 und C-20 hydriert. Schließlich entsteht nach Hydroxylierung an C-18 und Hinzufügen zweier CH₃O-Gruppen Reserpinsäuremethylester.

Umwandlung von 3-epi-Dehydrocorynantheinaldehyd (links oben) zu Reserpinsäuremethylester (links unten).

Abschließend wird Reserpinsäuremethylester mit 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-CoA an der Hydroxylgruppe am C-18 zu Reserpin verestert.

Veresterung zu Reserpin.

[Bearbeiten] Quellen

[Bearbeiten] Hauptquellen

• Lüllmann, Mohr, Hein: Taschenatlas Pharmakologie (5. Auflage)
• Rimpler: Biogene Arzneistoffe (2. Auflage). Ss. 309–310. [Abschnitt #Biosynthese]

[Bearbeiten] Einzelnachweise

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