Paracetamol
De la Wikipedia, enciclopedia liberă
 Paracetamol (Acetaminofen, para-acetil-amino-fenol) |
|
|
4-(Acetilamino)fenol |
|
| CAS 103-90-2 |
cod ATC N02BE01 |
| Formulă moleculară brută | C8H9NO2 |
| Masă moleculară | 151.17 |
| Disponibilitate biologică | aproape de 100% după administrarea orală |
| Metabolism | hepatic |
| Timp de înjumătăţire | 1 până la 4 ore |
| Excreţie | renală |
| Căi de administrare | oral, rectal |
| Doza minimă letală | mai mare de 8 g (la adultul sănătos) |
| Proprietăţi fizice | |
|---|---|
| Punct de topire | 169°C |
| Densitate | 1.263 g/cm3 |
| Solubilitate în apă | 1.4 g/100 ml (la 20°C) (solubil şi în alţi solvenţi polari) |
Paracetamolul (sau paraacetilaminofenol, acetaminofen) este un derivat de para-aminofenol din clasa analidelor, cu acţiune analgezică şi antipiretică. Acţiunea sa antiinflamatoare este practic inexistentă, dar acest lucru nu înseamnă că nu poate fi folosit în durerile cauzate de inflamaţii.
Cuprins |
[modifică] Istoric
A fost sintetizat în 1873 prin reducerea p-nitrofenolului în mediu de acid acetic. Acetanilida (antifebrina) fusese deja descoperită în 1866, iar fenacetina în 1877 şi se foloseau ca antipiretice şi analgezice. Eventualele proprietăţi terapeutice ale paracetamolului au fost ignorate la data descoperirii sale. În 1893 paracetamolul a fost decelat în urina pacienţilor cărora li se administrase fenacetină, iar în 1899 în cea a pacienţilor care luaseră acetanilidă. În ambele cazuri a fost considerat un metabolit neimportant din punct de vedere farmacologic al acestor medicamente. În 1946, Bernard Brodie şi Julius Axelrod cercetau legăturile cauzale dintre analgezicele de tipul fenacetinei şi acetanilidei şi methemoblobinemie. Ei au descoperit că de fapt efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului său, paracetamolul, şi că la administrarea acestuia methemoglobinemia este mult redusă ca incidenţă şi amploare.
[modifică] Sinteza chimică
O variantă de sinteză o reprezintă acetilarea para-amino-fenolului cu anhidridă acetică:
Acetilarea se poate realiza şi cu acid acetic, însă are un randament mult mai mic, din cauza apei care rezultă din reacţie.
[modifică] Farmacologie
Paracetamolul are o excelentă biodisponibilitate după administrarea orală, şi din acest motiv administraraea sa pe cale parenterală este extrem de rar folosită. Pe scurt, proprietăţile sale terapeutice se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determină efectul analgezic (pe sistemul nervos periferic) şi pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus. Sinteza prostaglandinelor este rezultatul acţiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de paracetamol.
[modifică] Farmacocinetică
Se absoarbe rapid şi aproape complet din tubul digestiv, concentraţia plasmatică maximă apărând la 40-60 de minute după ingestie. La maxim 4 ore absorbţia este maximă. Difuzează în toate ţesuturile, trecând inclusiv de bariera hematoencefalică. Timpul de înjumătăţire este de 1-3 ore, dar creşte până la 5 ore la nou-născuţi şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. La dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele plasmatice este de maxim 25% şi minim 10%. La dozele toxice sau în cazul insufificienţei hepatice ajunge până la 50%.
[modifică] Metabolism şi eliminare
80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare, rezultând glucurono- (cea mai mare parte) şi sulfoconjugaţi, excretaţi apoi în urină. 2% până la 4% se elimină sub formă neschimbată în urină, iar o mică fracţiune ia calea citocromului P450 din mitocondriile hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oară cu cisteină şi acid mercapturic şi eliminat renal. Această oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N acetilbenzosemichinonimină, de către PHS implică probabil formarea unui produs de oxidare cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimină, radical liber, ambii metaboliţi fiind impliacţi în toxicitatea renală.Există controverse în legătură cu identitatea acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar fi N-acetilimidoquinona. În afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă şi conjugare cu cisteină şi deacetilare (rezultând para-aminofenol).După cum se observă activarea în prezenţa citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la nefrotoxicitate, asta deoarece în zona medulară renală are nivele joase de Cit P450, dar nivele înalte de PHS.
[modifică] Utilizare terapeutică
[modifică] Indicaţii terapeutice
- Este utilizat în mod curent pentru tratamentul simptomatic al afecţiunilor care implică durere de intensitate slabă sau moderată:
- cefalee
- nevralgii dentare
- dureri chirurgicale
- artralgii nereumatismale
- entorse, fracturi, luxaţii
- dismenoree
Eficienţa maximă a paracetamolului se obţine în cazul durerilor slabe de origine non-viscerală.
- Ca antipiretic în hipertermiile de natură infecţioasă. Efectul antipiretic este proporţional cu temperatura: paracetamolul este complet ineficient în scăderea temperaturii normale
[modifică] Căi de administrare
- Per os (oral)
- Rectal
- intravenos (extrem de rar, considerat inutil)
[modifică] Efecte adverse
- Manifestări alergice urticariene
- Agranulocitoză sau granulocitopenie
- Anemie
- Trombocitopenie
- După doze toxice sau utilizare cronică: hepatotoxicitate cu necroză hepatică generalizată şi ireversibilă
- Poate apărea dependenţa psihică de paracetamol, dar dezvoltarea toleranţei şi a dependenţei fizice nu a fost semnalată.
[modifică] Interacţiuni
- Alcoolul şi barbituricele pot potenţa hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari
- Modifică rezltatul dozării acidului uric în ser
- Modifică rezultatul dozării glucozei în ser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei)
- Poate creşte tranzitoriu tramsaminazele, timpul de protrombină şi bilirubina.
[modifică] Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la paracetamol
- Se impune prudenţă în cazul insuficienţei hepatice sau renale şi în hepatite
- Alcoolism
[modifică] Toxicitate
[modifică] Mecanismul celular al toxicităţii
În caz de supradozare căile de inactivare prin sulfo- şi glucurono-conjugare se saturează şi astfel se recurge la calea în mod normal minoritară, a citocromului P450 (oxidare). Metabolitul intermediar, foarte toxic datorită gradului mare de reactivitate, despre care se crede că este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni destul de repede insuficient în intoxicaţiile masive, şi astfel N-acetilimidoquinona liberă difuzează în citoplasma hepatocitelor, ajungând să reacţioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate şi endomembranele, rezultând practic eliberarea aşa-numitelor componenete "microsomale". Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar şi al altor compuşi care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză, cu necroză hepatică generalizată şi implicit insuficienţă hepatică. Majoritatea datelor experimentale indică faptul că depleţia de glutation la care apare citoliza este de circa 70%. Semnele unei intoxicaţii apar la doze foarte variate, începând cu 5-8 g. În cazul indivizilor taraţi sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult mai mici.
[modifică] Intoxicaţia
După 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care constau în:
- Greaţă
- Vărsături
- Anorexie
- Dureri abdominale
În intoxicaţiile cu doze mult mai mari, acestea sunt înlocuite sau însoţite de:
- Agitaţie, delir
- Stupoare, obnubilare sau comă
- Hipotermie moderată
- Dispnee
- Hipotensiune arterială şi tahicardie mergând până la şoc
[modifică] Tratamentul intoxicaţiei
Antidotul pentru intoxicaţia cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie administrată cât de repede posibil, în paralel cu diferite măsuri de tratament simptomatic, şi cu monitorizarea funcţiilor vitale.
Este important de menţionat faptul că o intoxicaţie cu paracetamol are o perioadă de evoluţie critică de până la 72 de ore, în care pot să apară sau nu primele semne ale citolizei, manifestate bochimic prin creşterea marcată a transaminazelor şi clinic prin semnele unei insuficienţe hepatice fulminante.
Paracetamolul este foarte toxic pentru câini, pisici şi alte mamifere. Pentru aceste animale, doze foarte mici pot da intoxicaţii grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este evitat de terapia veterinară.
[modifică] Produse farmaceutice
Paracetamol,(cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr, sirop)
[modifică] Legături externe
- en Pharmweb.net: O istorie a paracetamolului
- en Câteva elemente de chimie a paracetamolului
- en Julius Axelrod
- en TheMedicine.NET: Paracetamol
[modifică] Bibliografie
- Matthew J. Ellenhorn, Seth Schonwald, Gary Ordog, Jonathan Wasserberger: Ellenhorn's Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning (Medical Toxicology), 2nd edition, 1997
- Lester M., Md. Haddad, Michael W. Shannon, j Winchester, Judy Fletcher Editor), Lames P. Winchester: Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose
- Roman Vlaicu, Emilia Macavei, Ioan Mureşan: Practica urgenţelor medicale, vol. 1, 1979
