Tacrolimus
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Le tacrolimus, aussi connu sous le nom de FK-506 ou de Fujimycine, est un immunosuppresseur utilisé après une transplantation pour réduire l’activité du système immunitaire du patient et pour éviter tout risque de rejet. Il constitue une alternative à la ciclosporine, dont l’activité in vitro est 100 fois moins puissante ! L’absorption digestive et la pharmacocinétique du tacrolimus présentent une grande variabilité inter- et intra- individuelle, aussi est-il recommandé d’ajuster les posologies par un suivi des concentrations sanguines.
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[modifier] Mode d'action
Le mode d’action du tacrolimus fait encore l’objet de recherches et n’est pas totalement compris. Nous savons néanmoins que le tacrolimus se lie aux protéines de la classe FKBP (FK-binding protein) pour former un complexe à 5 sous-unités (une protéine de liaison, le tacrolimus, la calmoduline et les calcineurines A et B) dont le rôle est d’inhiber l’activité phosphatase de la calcineurine. La déphosphorylation d’un certain nombre de facteurs de transcription va alors devenir impossible, conduisant au blocage de la prolifération et des fonctions des cellules T. On a aussi constaté une inhibition de la transcription de l’IL-2.
[modifier] Pharmacocinétique
L’absorption du tacrolimus au niveau proximal du tube digestif permet l’administration orale (ou via un tube naso-gastrique) immédiatement après la chirurgie. Mais l’absorption digestive est très variable et de plus, chez les patients transplantés, la pharmacocinétique présente de grandes variations inter- et intra- individuelles. La biodisponibilité de la forme orale varie donc de 5% à 67% et est en moyenne de 27% seulement.
Le volume de distribution du tacrolimus est très élevé (plus de 1300 l). A cause de la grande hydrophobicité de la molécule, sa distribution se fait surtout dans les lipide. Les concentrations dans le poumon, la rate, le cœur, le rein et le pancréas après l'équilibre de distribution sont nettement supérieures aux concentrations plasmatiques indiquant ainsi une grande affinité tissulaire.
Diverses études ont également montré que le sang total est un meilleur échantillon que le plasma pour étudier la pharmacocinétique du tacrolimus. En effet, le tacrolimus se lie aux érythrocytes et aux protéines, surtout l’albumine et l’α1-glycoprotéine. La distribution entre le plasma et les érythrocytes est affectée par plusieurs paramètres : l’hématocrite, la température de séparation du plasma, la concentration du tacrolimus et la concentration des protéines plasmatiques.
[modifier] Protéines de liaison
On sait depuis quelques temps déjà qu’il existe des protéines qui lient les immunosuppresseurs : les immunophilines. On peut diviser ces dernières en 2 catégories. On trouve tout d’abord les immunophilines majeures qui sont présentes à une concentration élevée dans tous les tissus. La cyclophiline est par exemple le facteur de liaison de la ciclosporine tandis qu’un facteur commun lie la rapamycine et le tacrolimus. Les immunophilines mineures ensuite, qui sont présentes dans le cytosol. Elles se distinguent par des poids moléculaires variés.
Un facteur sanguin s’associant à la ciclosporine a été partiellement caractérisé : sa liaison à la ciclosporine est spécifique, puisqu’aucun antibiotique ou drogue n’inhibe la liaison. Il est logique de penser que de tels facteurs sanguins puissent exister pour lier la rapamycine ou le tacrolimus.
[modifier] Élimination
La demi-vie du tacrolimus est très variable. La valeur moyenne est de 8,7 heures, mais se situe généralement 5,6 et 16,6 heures. Comme le tacrolimus est métabolisé à plus de 99 % par le foie, la fonction rénale n’en affecte pas l’élimination et la pharmacocinétique.
[modifier] Toxicité et interactions médicamenteuses
Les effets secondaires sont globalement similaires à ceux de la cyclosporine, cependant la neurotoxicité et la diabétogenèse sont particulièrement fréquentes (17-20 % des patients) alors que l'hyperplasie gingivale, l'hypertrichose et l'hypercholestérolémie sont nettement moindres !
Il faut savoir que le tacrolimus présente aussi plusieurs interactions néfastes avec certains aliments et médicaments. Il interagit notamment avec les inhibiteurs du système cytochrome P450 responsable de l’oxydation des bloqueurs calciques, des corticostéroïdes, de la cyclosporine, des antibiotiques et autres drogues. Il inhibe aussi le P450 intestinal et augmente l’absorption digestive des drogues qui y sont métabolisées. Il existe enfin des médicaments qui inhibent in vitro le métabolisme du tacrolimus. (exemples : érythromycine, midazolan, corticostérone,…)
[modifier] Méthodes de dosage dans le sang
Les méthodes de dosage du tacrolimus ont été récemment révisées (1997). La mesure plasmatique ou sanguine est compliquée par les propriétés physico-chimiques particulières de la molécule. Ainsi, elle est insoluble dans l’eau, soluble dans les lipides, le méthanol, le chloroforme, l’acétate d’éthyle, l’éther et l’acétone. La molécule ne possède pas de noyau chromophore et n’est pas fluorescente. Bien que difficile à mesurer, la molécule de tacrolimus présente une stabilité intéressante : 1 semaine dans le sang à 25 °C et plus de 6 mois au congélateur.
Les premières méthodes de mesure se basaient sur la réaction lymphocytaire (MLR), peu sensible. Très vite, une méthode ELISA fut développée pour l’évaluation clinique du médicament. Pour les études pharmacocinétiques, à cause du manque de sensibilité de l’ELISA, on a dû s’en remettre à la technique de HPLC-MS. Puis, en 1991, la compagnie Abbott a introduit une technique fluorescente à microparticules. Cette technique est semi-automatisée avec l’appareil IMx. Ce dernier manquait au début de sensibilité et de précision, et cette faiblesse limitait sérieusement l’application de la technique, puisque les concentrations visées par les cliniciens sont relativement basses. Après une actualisation de la technique (Tacrolimus II®), la sensibilité s’est grandement améliorée (1 à 30 ng/ml) et la précision est acceptable (CV de 8 à 12%). L’avantage majeur de la technique mise au point par Abbott réside dans la rapidité d’exécution et le coût relativement faible de l’analyse.
Il faut savoir qu’il existe aussi des techniques HPLC pour la mesure du tacrolimus. Ces mesures doivent être effectuées en tandem avec la spectrographie de masse ou avec une détection par immunoenzymologie. Elles sont longues, laborieuses et donc peu pratiques pour une application de routine avec un volume quotidien élevé de spécimens.
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