Ubiquitin

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Strukturdarstellung des Ubiquitins

Ubiquitin ist ein Polypeptid, das in allen kernhaltigen Zellen vorkommt und dem Abbau von Proteinen (Proteolyse) in der Zelle dient. Ubiquitin markiert hierbei die am Proteasom abzubauenden Eiweiße. Die grundlegenden Funktionen des Ubiquitins wurden von Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose in den 1980er-Jahren erforscht. Für ihre bahnbrechende Arbeit wurde ihnen 2004 der Nobelpreis für Chemie verliehen.

[Bearbeiten] Aufbau

Ubiquitin besteht aus 76 Aminosäuren und hat eine Molekülmasse von 8,5 kDalton. Die native Konformation ist globulär, lediglich die letzten vier C-terminalen Aminosäuren ragen hervor. Als funktionelle Reste treten das C-terminale Glycin und das Lysin an der 48. Stelle der Aminosäurekette hervor. Das Glycin dient der Bindung an das abzubauende Protein. Über das Lysin können mehrere Ubiquitinmoleküle aneinander binden. Des Weiteren gibt es innerhalb der Kette hydrophile Reste, die mit dem Enzym E2 interagieren. Die Struktur des Ubiquitins blieb in der Evolution hoch konserviert. So unterscheidet sich das Protein beim Menschen und bei Hefepilzen nur in 4 % der Aminosäuren.

[Bearbeiten] Ubiquitinylierung

Mechanismus der Bindung zwischen Ubiquitin und einem Zielprotein

Bevor Proteine im Proteasom abgebaut werden, müssen sie, meist mit mehreren Molekülen Ubiquitin markiert werden. Die Bindung des Ubiquitins an das Zielprotein ist ATP-abhängig und wird von drei Enzymen katalysiert. Diese Enzyme werden nach der Reaktionsfolge als E1, E2 und E3 bezeichnet. Ubiquitin wird zuerst durch eine Thioesterbindung E1 an der C-terminalen Carboxylgruppe Reaktion aktiviert. Die notwendige Energie dafür liefert das ATP, dass zu AMP und Pyrophosphat gespalten wird. Danach wird das aktivierte Polypeptid wiederum in eine Thioesterbindung mit E2 überführt. Als letzter Schritt wird das Ubiquitin durch das Enzym E3 auf das Zielprotein übertragen. Das Glycin des Ubiquitins bindet hierbei kovalent an eine Lysinseitenkette des Zielproteins. Diese Bindung wird Isopeptidbindung bezeichnet. Sie unterscheidet sich von einer klassischen Peptidbindung dadurch, dass nicht der α-Aminorest, der für alle Aminosäuren charakteristisch ist, sondern der ε-Aminorest des Lysins den Bindungspartner für die Carboxylgruppe des Glycins liefert.

Durch die Verknüpfung mehrerer Ubiquitinmoleküle über das Lysin 48 wird der Prozess des Abbaus eines Zielproteins noch beschleunigt. Ubiquitin markiert hierbei defekt synthetisierte Eiweiße und dient als Regulator des Zellzyklus. Ein Beispiel hierfür ist der Abbau des Cyclins nach Beendigung der Mitose. Des Weiteren kann Ubiquitin Proteine für den Abbau markieren, die sich in der Zellmembran befinden (z. B. Ionenpumpen). Ein durch Ubiquitin markiertes Protein wird in den fassförmigen Komplex des Proteasoms gebracht, wo der eigentliche Abbau der Proteine in kleinere Peptide erfolgt.

[Bearbeiten] Krankheiten

Das Gen, welches bei seinem Ausfall das Angelman-Syndrom verursacht, kodiert für eine Ubiquitin-Ligase (E3) namens E6-Ap
Das gestörte Gen bei Morbus Hippel-Lindau kodiert für eine weitere Ubiquitinligase namens VHL, die als Tumorsuppressor wirkt.