Macrofago
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I macrofagi sono cellule mononucleate tissutali che appartengono al sistema dei fagociti. A questo sistema fanno pure parte i granulociti neutrofili e i monociti. Essi svolgono un ruolo molto importante nelle risposte immunitarie naturali e specifiche. La loro funzione principale è la fagocitosi cioè la capacità di inglobare nel loro citoplasma particelle estranee, compresi i microrganismi, e di distruggerle. Secernono inoltre citochine ad attività proinfiammatoria e presentano l’antigene ai linfociti T-CD4.
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[modifica] Origine dei macrofagi
La cellula progenitrice dei macrofagi, come peraltro di tutte le altre cellule ematiche, è la cellula staminale multipotente. Nel midollo osseo questa cellula si differenzia in vari stipiti cellulari tra cui quello che dà origine al monoblasto; maturando questa cellula lascia il midollo e si riversa nel torrente circolatorio sotto forma di monocita.
I monociti in circolo sono circa 500-1000/mmc, hanno un diametro di 10-15 micron, un nucleo reniforme o a fagiolo e un citoplasma finemente granulare contenente lisosomi, vacuoli fagocitici e filamenti di citoscheletro.
Dal sangue migrano nei tessuti e maturando si trasformano in macrofagi. Quindi i monociti e i macrofagi tissutali rappresentano due stadi di uno stesso stipite cellulare spesso denominato sistema dei fagociti mononucleati; questo sistema era indicato in passato con il termine ormai abbandonato di sitema reticolo-endoteliale.
Nella sede di migrazione, caratterizzata dalla posizione strategica dalla quale captare gli agenti microbici, i macrofagi assumono caratteristiche citomorfologiche diverse a seconda del tessuto nel quale si sono localizzati:
- Nel fegato rivestono i sinusoidi vascolari e prendono il nome di cellule di Kuppfer.
- Nel sistema nervoso centrale sono stati denominati cellule gliali.
- Nel polmone prendono il nome di macrofagi alveolari.
- Nell’osso invece osteoclasti.
- A volte sviluppano un abbondante citoplasmi e per la somiglianza con le cellule epiteliali cutanee sono state chiamate cellule epitelioidi.
- Altre volte più macrofagi possono fondersi insieme per formare le cellule giganti multinucleate.
[modifica] Morfologia dei macrofagi
[modifica] Funzioni dei macrofagi
Oltre alla funzione di difesa espletata con la fagocitosi di agenti estranei quali i microbi, i macrofagi svolgono un ruolo importante nel complesso meccanismo delle risposte immunitarie. A seconda del comparto del sistema immunitario nel quale si esplicano possono essere così riassunte:
Nell'immunità innata:
- Fagocitosi dei microbi e distruzione degli stessi.
- Produzione di citochine capaci di richiamare e attivare altre cellule infiammatorie. Secrezione di enzimi e di fattori di crescita, p.e. fattore di crescita piastrinico, che stimolano la crescita e l’attività dei fibroblasti e delle cellule endoteliali contribuendo così alla riparazione dei tessuti lesi dall’infezione.
- Produzione, in corso di infezioni virali, di interferon-alfa, citochina capace di inibire la replicazione virale e il diffondersi dell’infezione ad altre cellule sane.
Nell'immunità specifica:
- Presentazione dell'antigene ai linfociti T.
[modifica] Fagocitosi
I macrofagi posseggono sulla loro superficie cellulare dei recettori di membrana con cui captano i microrganismi o altre particelle. I recettori trasmettono dei segnali di rimodellamento della membrana cellulare che dapprima emette una estroflessione, quindi forma una rientranza sempre più profonda fino a quando le due estremità che avvolgono la particella non si toccano e si fondono fra loro. In questo modo il materiale estraneo si trova immerso nel citoplasma del macrofago formando una vescicola rivestita di membrana detta fagosoma. In seguito alla inglobazione del microrganismo si attiva un processo per cui il fagosoma viene avvicinato ai lisosomi fino a fondersi con essi formando il fagolisosoma. Il materiale fagocitato viene così a contatto con vari enzimi contenuti nei lisosomi e quindi digerito. Tra questi enzimi ricordiamo:
- La ossidasi fagocitica che converte l’ossigeno molecolare in prodotti intermedi reattivi dell’ossigeno che esplicano una azione tossica sui microrganismi. Una carenza genetica di tale enzima caratterizza la malattia granulomatosa cronica: in questa immunodeficienza i fagociti non riescono a eliminare i microbi e quindi l’organismo tenta di arginare l’infezione richiamando un numero sempre più grande di linfociti e macrofagi con formazione di granulomi.
- La sintetasi inducibile dell’ossido nitrico che converte l’arginina in ossido nitrico dotato di attività microbicida.
- Le proteasi lisosomiali che digeriscono le proteine batteriche.
Bisogna comunque sottolineare che una reazione infiammatoria molto energica può portare alla liberazione di enzimi lisosomiali nello spazio extracellulare con danno ai tessuti dell’ospite stesso.
[modifica] Produzione di citochine
In seguito all’attivazione sollecitata dai microrganismi i macrofagi, come peraltro anche altre cellule del sistema immunitario, producono delle sostanze chiamate citochine: esse sono delle proteine che fanno da collegamento tra i diversi tipi di cellule coinvolte nell’infiammazione e nell’immunità.
I microbi si legano tramite un componente liposaccaridico detto LPS delle loro endotossine ad un recettore espresso sulla membrana dei macrofagi. Questo induce i macrofagi a secernere le seguenti citochine:
- Fattore di necrosi tumorale (TFN): oltre che dai macrofagi è prodotto dai linfociti T, determina infiammazione attivando i neutrofili e le cellule endoteliali, nonché attivazione della coagulazione. Agisce inoltre sull’ipotalamo provocando febbre, sul fegato stimolando la sintesi delle proteine della fase acuta, sul muscolo e sul tessuto adiposo favorendo il catabolismo e nei casi estremi la cachessia. A concentrazioni elevate provoca vasodilatazione marcata e riduzione della contrattilità miocardia: con questo meccanismo si determinano ipotensione e formazione di trombi e nei casi più gravi shock.
- Interleuchina 1 (IL-1): è prodotta anche dalle cellule endoteliali e possiede effetti molto simili al TNF.
- Interleuchina 12 (IL-12): è prodotta anche dalle cellule dendritiche. Sui linfociti T e sui linfociti NK stimola la sintesi di interferon-gamma (IFN-γ) che amplifica la risposta degli stessi macrofagi. Sui linfociti T la differenziazione verso la linea Th1.
- Interferon-alfa (IFN-α): è prodotto in caso di infezioni virali ed è capace di inibire la replicazione dei virus.
[modifica] Presentazione dell'antigene ai linfociti T
Affinché i linfociti T riconoscano gli antigeni e continuino la risposta immunitaria essi devono essere loro presentati sotto forma di peptidi associati a molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Le cellule che svolgono questo delicato compito sono chiamate cellule presentanti l’antigene (APC professionali). A questa famiglia di cellule appartengono i macrofagi e in genere i fagociti mononucleati, le cellule dendritiche, le cellule di Langherans, i linfociti B.
Il processo di presentazione dell’antigene prevede una fase di processazione degli antigeni fagocitati durante la quale gli antigeni proteici vengono degradati per via enzimatica e trasformati in peptidi. Successivamente i peptidi vengono inseriti in particolari tasche delle molecole MHC formando un unico complesso che viene esposto sulla superficie cellulare. In questo modo i linfociti T sono in grado di riconoscere gli antigeni estranei e di dare l’avvio al proseguimento della risposta immunitaria fornendo gli stimoli per la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B e dei linfociti citotossici (CTL).
La presentazione degli antigeni ai linfociti T avviene nelle aree corticali dei linfonodi dove confluiscono trasportati dalle APC attraverso le vie linfatiche. Come era stato precedentemente esposto i macrofagi, come le altre cellule presentanti l’antigene, risiedono in forma inattiva in sedi strategiche che possono essere potenziali vie di ingresso degli agenti microbici, quali la cute, gli epiteli del sistema respiratorio e digerente, i sinusoidi del fegato. Una volta catturati e digeriti gli antigeni, queste cellule, attratte da chemochine, migrano per via linfatica nei linfonodi drenanti; durante la migrazione esse vanno incontro a maturazione aumentando la sintesi di molecole MHC e di altre molecole dette costimolatori, in altri termini da cellule semplicemente capaci di captare l’antigene diventano ACP professionali cioè cellule capaci di presentare l’antigene ai linfociti T e di stimolare gli stessi a rispondere efficacemente.
[modifica] Reclutamento dei leucociti
[modifica] Rimodellamento tissutale
