Utilisateur:Smily/hormone
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- Les hormones de plus de 50 où 100 aa sont plutôt des holoprotéines, c'est le cas de l’hormone de croissance (GH) et de la prolactine (Prl) (près de 200 aa chacune)
- D’autres protéines hormonales plus complexes sont formées de chaines polypeptidiques de taille importante portent parfois des chaines polysaccharidiques. Les principales hormones de cette famille sont l’inhibine, l’activine, l’hormone anti-müllérienne, les BMP (Bone Morphogenic Proteins) etc.
[modifier] Glycoprotéique
Ces hormones sont toutes formées de deux sous-unités glycoprotéiques différentes alpha et beta liées de manière non-covalente. Dans chaque espèce, la sous-unité alpha est commune à toutes ces hormones tandis que les sous-unités beta sont spécifiques de chacune des hormones et codées par des gènes distincts. Les principales hormones faites de glycoprotéïnes sont les gonadotropines hypophysaires LH et FSH, les placentaires CG (seulement chez les primates et les équidés) et la TSH (hypophysaire).
[modifier] Les récepteurs
Les récepteurs des hormones peptidiques mais aussi ceux des facteurs de croissance, des cytokines, des neurotransmetteurs et des phéromones sont membranaires et la stimulation initiale des cellules-cibles s'effectue donc à ce niveau.
Les récepteurs membranaires peuvent être grossièrement classés en deux grandes familles sur une base structurale: les récepteurs à sept domaines transmembranaires (R7TM) et les récepteurs à un seul domaine transmembranaire.
Les R7TM constituent une famille homogène par le fait qu'au delà de leur parenté structurale, ils partagent un mécanisme d'action commun par leur couplage fonctionnel à des protéines G hétérotrimériques. De ce fait, ils sont communément dénommés récepteurs couplés aux protéines G (GPCR: G Protein-Coupled Receptors).
A l'inverse, les récepteurs à un seul domaine transmembranaire ne constituent pas une famille homogène. Le mécanisme de transduction transmembranaire du signal hormonal des R7TM est consécutif à la liaison des ligands (GnRH, ACTH, LH, FSH par exemple) du côté extracellulaire qui provoque un changement d’orientation des segments transmembranaires du récepteur.
[modifier] mécanisme chimique
Ceci conduit à une interaction, du côté intracellulaire du récepteur avec la sous-unité alpha d’une protéine G hétérotrimérique (Gs ou Gi ou Gq ou Go etc. selon le récepteur).
Cette interaction provoque l’échange GDP/GTP au niveau de cette sous-unité alpha et sa séparation d’avec le complexe des sous-unités beta-gamma. Les sous-unités alpha-GTP ainsi libérées sont les principales responsables de l’activation des effecteurs en aval (adénylate cyclase pour alpha-s et alpha-i, phosphlipase C pour alpha-q etc.).
Les sous-unités alpha possèdent en outre une activité GTPasique conduisant à l’hydrolyse du GTP en GDP, à leur inactivation et à la réassociation des sous-unités alpha-GDP avec le complexe beta-gamma.
Le complexe alphaGDP-beta-gamma est ainsi disponible pour être à nouveau activé par le récepteur. Les effecteurs que sont l’adénylate cyclase et la phospholipase C synthétisent des seconds messagers intracellulaires.
L’adénylate cyclase calalyse la biosynthèse d’AMP cyclique dont la dégradation est assurée par des nucléotide phosphodiestérases.
La phospholipase C catalyse la biosynthèse de deux seconds messagers, le diacylglycérol et l’inositol triphosphate qui à son tour provoque la sortie d’ion calcium vers le cytoplasme à partir du reticulum endoplasmique.
Les seconds messagers stimulent ensuite des protéine kinases spécifiques : la PKA pour l’AMPc et la PKC pour le diacylglycérol en collaboration avec le calcium cytosolique libéré par l’inositol triphoshate.
Les protéines kinases phosphorylent ensuite divers substrats spécifiques (enzymes, facteurs de transcription, protéines du cytosquelette etc.) ce qui entraine une modicfication de leurs activités et/ou de leurs structures et, en conséquence, aux réponses cellulaires à l’hormone considérée.
Le mécanisme d’action le plus simple pour les récepteurs à un seul domaine transmembranaire est celui observé pour les récepteurs-protéine kinases.
La liaison du ligand du côté extracellulaire provoque directement l’activation de l’activité kinase intracellulaire, généralement suite à la dimérisation des récepteurs. Dans le cas de l’EGF, des PDGF ou de l’insuline il s’agit de récepteurs-tyrosine kinases ; la liaison des ligands à ces récepteurs provoquent leur autophosphorylation, le recrutement et la phosphorylation de tyrosines de protéines plateformes (IRS ; Shc) permettant le recrutement d’autres acteurs en aval (par exemple SoS > ras > raf > cascade MAPK > multiplication / différenciation cellulaire ou PI3K > PDK > PKB > GLUT > entrée de glucose).
Dans le cas de l’inhibine, de l’activine ou des BMPs, il s’agit de récepteurs-serine/thréonine kinases. La phosphorylation de serines et/ou thréonines des récepteurs de type I par les types II conduit au recrutement et à la phosphorylation de protéines cytosoliques, les Smads, qui forment alors des trimères impliquant obligatoirement la Co-Smad (Smad 4), entrent dans le noyau et agissent en tant que facteurs de transcription. D’autres récepteurs à un seul domaine transmembranaire ne sont pas eux-mêmes des protéine kinases mais après liaison de leurs ligands (GH, PRL, EPO, Leptine, IL par exemple) recrutent des kinases cytosoliques (JAK, Tyk) qui se phosphrylent sur des tyrosines puis ainsi activées phosphorylent les protéines Stat qui comme les Smads sont des facteurs de transcription. D’autres récepteurs ne recrutent qu’indirectement les kinases (récepteurs du TNF et récepteurs TLR, BcR ou TcR).
Enfin une dernière catégorie de récepteurs à un seul domaine transmembranaire (récepteur de l’ANF) possède une activité guanylate cyclase dans son domaine intracellulaire qui conduit à la production de GMPc qui active alors une protéine kinase spécifique (PKG ou cGK).
