Second Messenger

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Second Messenger (“sekundäre Botenstoffe”) sind Bindeglieder im Signalsystem hydrophiler Hormone und Neurotransmitter.

Second Messenger wurden zunächst für die Signalleitung hydrophiler Hormone (Peptidhormone wie Insulin und Glucagon, Aminosäure-Abkömmlinge wie Adrenalin) oder Neurotransmitter (z.B. Glutamat) beschrieben. Deren Weg endet an der Membran der Zielzelle, die keine direkte Passage zulässt. Hier beginnt die erste Aufgabe eines 'messengers', der Transfer des Primärsignals und seine Übersetzung in sekundäre, intrazelluläre Signale. Als Kopplungsstellen fungieren Rezeptoren in der Zellmembran. Diese sind

entweder mit einem heterotrimeren G-Protein gekoppelt, wie z.B. der Bla-Glucagon-Rezeptor. Das durch den Rezeptor aktivierte G-Protein aktiviert seinerseits ein Zielenzym, das daraufhin den Second Messenger produziert. Dieser wird aus einem gängigen zellulären Metaboliten gebildet, hat eine begrenzte Lebensdauer und bewirkt typischerweise Änderungen im Stoffwechsel. Dieser Rezeptortyp wird auch als metabotrop bezeichnet.

oder sie gehören, wie der Rezeptor des Insulins und einiger Wachstumsfaktoren, zur Klasse der Phosphotyrosinkinasen. Die Wirkungsweise dieser Rezeptorklasse ist erst seit wenigen Jahren genauer bekannt. Sie umfasst die Phosphorylierung einer Serie von Signalproteinen. Von Bedeutung ist zum Beispiel die MAP-Kinase-Kaskade, die an dieser Stelle nicht weiter erörtert werden soll.

Die Einschaltung eines second messenger ermöglicht eine Verstärkung des Signals. Außerdem können verschiedene Zielzellen, je nach ihrer Ausstattung mit Rezeptoren und Second-Messenger-abhängigen Enzymen, unterschiedlich auf ein Hormon oder einen Transmitter reagieren.

Die Abbildung behandelt exemplarisch die beiden am häufigsten vorkommenden und am längsten bekannten Second-Messenger-Systeme. Weitere Vertreter der Klasse sind cyclisches GMP (cGMP, ein cAMP-analoges Nukleotid), aber auch Gase wie NO und (möglicherweise) CO.

Abbildung: Second Messenger (grün eingerahmte Verbindungen), ihre Entstehung aus ATP bzw. Phosphatidylinositol-bisphosphat (beide vereinfacht dargestellt) und einige Zielenzyme. Auch Ca⁺⁺ wird häufig als “Second Messenger” klassifiziert, steht aber in der Hierarchie eine Stufe darunter (d.h. wird erst durch IP₃-Wirkung ausgeschüttet).

ATP ist die Vorstufe des am längsten bekannten Messengermoleküls, des cyclischen AMP (cAMP). Dieses wird durch Adenylylcyclase gebildet, die ihrerseits durch die α-Untereinheit eines G-Proteins (G_s) aktiviert wird. cAMP wirkt dann als Aktivator der Proteinkinase A (PKA), der zahlreiche Wirkungen im Stoffwechsel und in der Genexpression zugeschrieben werden konnten. Die Lebensdauer von cAMP wird durch eine Phosphodiesterase (PDE) limitiert. Die bekannten Wirkungen von Koffein gehen - zumindest teilweise - darauf zurück, dass dieses methylierte Xanthin ein Inhibitor der PDE ist. cAMP wird also nicht so schnell abgebaut. Andererseits besteht eine Wirkung des Insulins in der Aktivierung der PDE in der Leber. Dadurch sinkt die cAMP-Konzentration und gleichzeitig die Bereitstellung von Glucose. Im Gegenzug werden Glycolyse und Glycogen-Synthese gefördert - alles im Sinne einer Senkung des Blutzucker-Spiegels.

Eine weiteres bedeutendes und dazu weit verzweigtes Second-Messenger-System leitet sich von den Phospholipiden der Zellmembran, hier insbesondere von Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP₂) ab. So spaltet Phospholipase C (PLC) PIP₂ in Inositoltrisphosphat (IP₃) und Diacylglycerol (DAG). Ersteres bewirkt über die Aktivierung von IP₃-Rezeptoren die Freisetzung von Calcium-Ionen aus intrazellulären Calciumspeichern, letzteres ist ein Aktivator der Ca²⁺-abhängigen Proteinkinase C (PKC).

Verschiedene Subtypen der PLC werden sowohl durch metabotrope G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (PLCbeta) als auch durch Phosphotyrosinkinasen (PLCgamma) aktiviert.

Eine alternative Prozessierung PIP₂-verwandter Phospholipide besteht in der Abspaltung der Arachidonsäure (ARA) durch Phospholipase A₂ (PLA₂). Arachidonsäure (C20:4) stimuliert einerseits Sekretionsprozesse und ist andererseits die Quelle der Prostaglandine, einer besonderen Klasse von Gewebshormonen.